Ирелми раствор 45 мг шприц-ручка 0.8 мл (для инъекций) в Армавире

Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Вы можете помочь, сообщая информацию о любых нежелательных реакциях, которые возникли в период применения лекарственного препарата (в том числе и о случаях его неэффективности).

Ирелми

эплонтерсен

раствор для подкожного введения

Препарат представляет собой прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.

По 0,8 мл в стеклянный шприц типа I с иглой, защитным колпачком для иглы и ограничителем хода поршня.

Шприц, встроенный в шприц-ручку, состоящую из блока привода и блока для шприца.

По 1 шприц-ручке с листком-вкладышем в картонной пачке с контролем первого вскрытия

Препарат, применяемый для лечения наследственной транстиретин-опосредованной амилоидной полиневропатии

Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы

N07XX21

Действующим веществом является эплонтерсен.

Каждая шприц-ручка объемом 0,8 мл содержит 45 мг эплонтерсена (в виде эплонтерсена натрия).

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются натрия дигидрофосфат дигидрат, динатрия фосфат, натрия хлорид, хлористоводородная кислота концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекций. (Добавляется в виде разбавленного раствора в воду для инъекций для доведения рН до 7,4)

Препарат ИРЕЛМИ уменьшает образование белка транстиретина в печени.

• Это означает, что меньшее количество белка транстиретина поступает из печени в кровь. Как следствие может уменьшаться образование амилоидных отложений.

• Это может уменьшить проявления заболевания.

Если улучшение не наступило, или Вы чувствуете ухудшение, необходимо обратиться к врачу

Эплонтерсен представляет собой конъюгированный с N-ацетилгалактозамином 2`-O-2-метоксиэтил (2`-MOE)-модифицированный химерный гапмерный антисмысловой олигонуклеотид (ASO) со смешанной основой из фосфоротионированных (PS) и фосфодиэфирных (PO) межнуклеотидных связей. Конъюгат N-ацетилгалактозамина обеспечивает направленную доставку ASO в гепатоциты. Селективное связывание эплонтерсена с матричной РНК транстиретина (мРНК TTR) в гепатоцитах приводит к деградации как мутантной, так и нормальной (дикого типа) мРНК TTR. Это препятствует синтезу белка TTR в печени, что приводит к значимому снижению уровня мутированного белка TTR и белка TTR дикого типа, секретируемого печенью в кровоток.

TTR является белком-носителем для ретинол-связывающего белка 4 (RBP4), который является основным переносчиком витамина А (ретинола). Таким образом, ожидается, что снижение концентрации TTR в плазме крови приведет к снижению концентрации ретинола в плазме крови до уровня ниже нижней границы нормы.

В клиническом исследовании у пациентов с ATTRv-PN, получавших эплонтерсен, снижение концентрации TTR в сыворотке крови отмечали уже при первой оценке (5-я неделя), и концентрация TTR продолжала снижаться до 35-й недели. Устойчивое снижение концентрации TTR было отмечено на протяжении всего периода лечения (85 недель). Среднее значение (стандартное отклонение (СО)) процентного снижения уровня TTR в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем составило 82.1% (11.7) на 35-й неделе, 83.0% (10.4) на 65-й неделе и 81.8% (13.4) на 85-й неделе при лечении эплонтерсеном. Сходное снижение концентрации TTR в сыворотке крови по сравнению с плацебо было отмечено независимо от пола, расы, возраста, региона, массы тела, статуса кардиомиопатии, предшествующего лечения, статуса мутации Val30Met, стадии заболевания и исходного наличия клинического диагноза семейной амилоидной кардиомиопатии (FAC)

Электрофизиология сердца

Формальное исследование длительности интервала QT, скорректированной по частоте сердечных сокращений (QTc), при применении препарата Ирелми не проводили. Возможность удлинения интервала QTc при применении эплонтерсена оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием здоровых добровольцев. При дозе, в 2.7 раза превышающей рекомендуемую дозу 45 мг эплонтерсена, клинически значимого влияния на интервал QT не отмечали.

Иммуногенность

В клиническом исследовании с участием пациентов с ATTRv-PN после 84-недельного периода лечения (медиана продолжительности лечения 561 день (80 недель), диапазон от 57 до 582 дней) у 58 пациентов (40.3%) были выявлены антитела к лекарственному препарату в связи с применением препарата.

У пациентов с наличием антител к эплонтерсену не было выявлено клинически значимого влияния на эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику препарата Ирелми.

Эффективность и безопасность препарата Ирелми оценивали в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с внешним плацебо (NEURO-TTRansform), в которое были включены 168 пациентов с ATTRv-PN. Пациенты были рандомизированы в соотношении 6:1 для получения препарата Ирелми 45 мг посредством подкожного введения каждые 4 недели (N=144) или инотерсена 284 мг 1 раз в неделю (N=24) в качестве референтной группы. Из 144 пациентов, рандомизированных для получения эплонтерсена, 140 (97.2%) пациентов продолжали лечение до 35-й недели, 135 (93.8%) - до 65-й недели и 130 (90.3%) – до 85-й недели.

Внешняя группа плацебо состояла из когорты пациентов, получавших плацебо в опорном исследовании инотерсена: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование с участием взрослых пациентов с ATTRv-PN (NEURO-TTR). Эта когорта получала подкожные инъекции плацебо 1 раз в неделю. В обоих исследованиях использовали идентичные критерии включения пациентов в исследование.

Характеристики групп эплонтерсена и внешнего плацебо, как правило, являлись сходными, а потенциальные нарушения баланса в основных исходных характеристиках (возраст, статус мутации Val30Met, стадия заболевания и предшествующее лечение) были учтены в предварительно определенном статистическом анализе. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания в исследовании NEURO-TTRansform (популяция для оценки безопасности)

Плацебо* (N=60) Ирелми (N=144)

Возраст, лет

Среднее значение (СО) 59.5 (14.1) 53.0 (15.0)

Медиана (мин., макс.) 63 (28, 81) 51.5 (24, 82)

<65, n (%) 34 (56.7) 100 (69.4)

65-74, n (%) 17 (28.3) 36 (25.0)

?75, n (%) 9 (15.0) 8 (5.6)

Мужской пол, n (%) 41 (68.3) 100 (69.4)

Раса, n (%)

Монголоидная 3 (5.0) 22 (15.4)

Негроидная или афроамериканцы 1 (1.7) 5 (3.5)

Европеоидная 53 (88.3) 112 (78.3)

Другое 2 (3.3) 3 (2.1)

Смешанная 1 (1.7) 1 (0.7)

Этническая принадлежность, n (%)

m 60 142

Испанское или латиноамериканское происхождение 7 (11.7) 22 (15.5)

Предшествующее лечение тафамидисом или дифлунисалом, n (%)

Да 36 (60.0) 100 (69.4)

Стадия заболевания ATTRv-PN1, n (%)

Стадия 1 42 (70.0) 115 (79.9)

Стадия 2 18 (30.0) 29 (20.1)

Комбинированный балл по mNIS+7, среднее значение (СО) 74.8 (39.0) 81.3 (43.4)

Суммарный балл по Норфолк QoL-DN

m 59 137

Среднее значение (СО) 48.7 (26.8) 44.1 (26.6)

Мутация Val30Met TTR, n (%)

Да2 33 (55.0) 85 (59.0)

Нет3 27 (45.0) 59 (41.0)

Glu89Gln, Glu109Gln 0 1 (0.7)

Leu58His, Leu78His 3 (5.0) 4 (2.8)

Phe64Leu, Phe84Leu 3 (5.0) 5 (3.5)

Ser50Arg, Ser70Arg 1 (1.7) 2 (1.4)

Ser77Tyr, Ser97Tyr, S97Y 5 (8.3) 3 (2.1)

Thr49Ala, Thr69Ala 0 1 (0.7)

Thr60Ala, Thr80Ala 8 (13.3) 4 (2.8)

Val122Ile, Val142Ile 1 (1.7) 4 (2.8)

Другое3 6 (10.0) 35 (24.3)

Классификация NYHA, n (%)

I 40 (66.7) 105 (72.9)

II 20 (33.3) 39 (27.1)

Продолжительность заболевания с момента постановки диагноза ATTRv-PN (месяцы), среднее значение (СО) 39.3 (40.3) 46.8 (58.1)

Продолжительность от начала симптомов ATTRv-PN (месяцы), среднее значение (СО) 64.0 (52.3) 67.7 (50.9)

Диагноз семейной амилоидной кардиомиопатии (FAC)4, n (%) 22 (36.7) 39 (27.1)

Критерии, использованные для подтверждения клинического диагноза FAC4, n (%)5

Биопсия сердца 5 (22.7) 1 (2.6)

Результат эхокардиографии 17 (77.3) 24 (61.5)

Другое 0 24 (61.5)

Продолжительность заболевания с момента постановки клинического диагноза FAC4 из ИРК (месяцы), среднее значение (СО) 21.0 (22.5) 18.5 (21.4)

Продолжительность от начала симптомов FAC4 (месяцы), среднее значение (СО) 34.1 (29.3) 36.3 (63.8)

NT-proBNP (пмоль/л), среднее значение (СО) 82.0 (159.2) 54.0 (122.6)

Краткий опросник состояния здоровья, состоящий из 36 пунктов (SF-36), суммарный балл физического компонента, среднее значение (СО) 37.2 (9.8) 39.7 (9.3)

Суммарный балл симптомов и изменений нейропатии (NSC), среднее значение (СО) 23.0 (12.6) 23.1 (12.4)

Показатель инвалидизации при полинейропатии (PND), n (%)

I 23 (38.3) 56 (39.2)

II 19 (31.7) 61 (42.7)

IIIa 15 (25.0) 16 (11.2)

IIIb 3 (5.0) 10 (7.0)

Индекс массы тела (кг/м2)

m 60 138

Среднее значение (СО) 24.2 (4.9) 24.4 (4.9)

Медиана (мин., макс.) 23.8 (14.5, 39.8) 24.1 (15.4, 35.4)

Модифицированный индекс массы тела (кг/м2?г/л)

m 60 138

Среднее значение (СО) 1049.89 (228.43) 1025.78 (235.12)

Медиана (мин., макс.) 1027.55 (668.7, 1710.0) 1003.14 (615.7, 1714.0)

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

1 Стадия заболевания определяется как стадия 1 = не требует помощи при передвижении и стадия 2 = требует помощи при передвижении.

2 Включает генотипы V30M, V50M, V50M MUTATION, VAL50MET и P.VAL50MET.

3 На основе клинической базы данных. Мутации, не относящиеся к Val30Met, включают: GLU89GLN, LEU58HIS, PHE64LEU, SER50ARG, SER77TYR, THR49ALA, THR60ALA, VAL122LLE и другие (включая ALA97SER).

4 Семейная амилоидная кардиомиопатия - наследственный транстиретиновый амилоидоз с кардиомиопатией (ATTRv-CM).

5 Знаменателем при расчете процента является количество пациентов с диагнозом FAC.

Для расчета продолжительности заболевания с момента постановки диагноза и от появления симптомов ATTRv-PN, FAC собирали данные только по году и месяцам, начиная с даты подписания информированного согласия.

N - количество пациентов в популяции для оценки безопасности; n - количество пациентов в подгруппе, m - количество пациентов с отсутствующими данными, если они отличаются от N, ИРК - индивидуальная регистрационная карта; NT-proBNP - N-терминальный пропептид натрийуретического гормона В-типа; СО – стандартное отклонение.

Анализ на 35-й неделе (промежуточный анализ)

Первичными конечными точками эффективности являлись изменение концентрации TTR в сыворотке крови относительно исходного уровня до 35-й недели (см. рисунок 2) и комбинированной оценки по модифицированной шкале нарушений нейропатии +7 (mNIS+7). Комбинированная оценка по mNIS+7 является объективной оценкой нейропатии и включает в себя комбинированную оценку по NIS и Modified +7. В версии комбинированной оценки по mNIS+7, использованной в исследовании, по шкале NIS объективно измеряют нарушение функции черепно-мозговых нервов, мышечной силы, рефлексов и ощущений, а по Modified +7 оценивают ответ со стороны сердечных сокращений на глубокое дыхание, количественное сенсорное тестирование (прикосновение-давление и тепло-боль), а также электрофизиологию периферических нервов. Аналитическая область валидированной версии комбинированной оценки по mNIS+7, использованной в исследовании, составляла от -22.3 до 346.3 баллов, причем более высокие баллы отражали большую степень тяжести заболевания.

Вторичной конечной точкой являлось изменение общего балла по Норфолкскому опроснику качества жизни - диабетическая нейропатия (QoL-DN) по сравнению с исходным уровнем. Шкала Норфолк QoL-DN представляет собой оценку пациентом субъективных ощущений от нейропатии в следующих областях: физическое функционирование/нейропатия крупных волокон, повседневная деятельность, симптомы, нейропатия мелких волокон и вегетативная нейропатия. Версия общей оценки по шкале Норфолк QoL-DN, использовавшаяся в исследовании, имела диапазон от -4 до 136 баллов, причем более высокие баллы отражали более выраженные нарушения.

При применении препарата Ирелми установлено статистически значимое улучшение по сравнению с внешним плацебо на 35-й неделе в отношении снижения уровня TTR в сыворотке крови с процентным изменением -66.43% (95% ДИ: -71.39%, -61.47%; p< 0.0001) (см. рисунок 2). При применении препарата Ирелми установлено статистически значимое улучшение по сравнению с внешним плацебо на 35-й неделе по комбинированному баллу mNIS+7 с различием в среднем НК -9.0 (95% ДИ: -13.5, -4.5; p< 0.0001) (см. рисунки 3, 4а, 7а). При применении препарата Ирелми установлено статистически значимое улучшение по сравнению с внешним плацебо на 35-й неделе по суммарному баллу по шкале Норфолк QoL-DN с различием средних значений, полученных методом НК, -11.8 (95% ДИ: -16.8, -6.8; p< 0.0001) (таблица 2 и рисунки 5, 6a, 8a).

Анализ на 65/66-й неделе (итоговый анализ)

К комбинированным первичным конечным точкам для достижения основной цели при итоговом анализе на 66-й неделе относились процентное изменение по сравнению с исходным уровнем концентрации TTR в сыворотке крови на 65-й неделе, изменение по сравнению с исходным уровнем комбинированного балла по mNIS+7 на 66-й неделе и изменение по сравнению с исходным уровнем суммарного балла по Норфолк QoL-DN на 66-й неделе. На 65-й неделе снижение концентрации TTR в сыворотке крови сохранялось. Кроме того, результаты на 66-й неделе по комбинированному баллу по mNIS+7 и суммарному баллу по Норфолк соответствовали результатам на 35-й неделе (см. таблицу 2 и рисунки 3, 4б, 5, 6б).

Вторичными конечными точками являлись изменение по сравнению с исходным уровнем симптомов и изменений нейропатии (NSC) на 66-й и 35-й неделях, изменение по сравнению с исходным уровнем показателя физического компонента (PCS) краткого опросника состояния здоровья, состоящего из 36 пунктов (версия 2) (SF-36), на 65-й неделе, изменение по сравнению с исходным уровнем показателя инвалидизации при полинейропатии (PND) на 65-й неделе и изменение по сравнению с исходным уровнем модифицированного индекса массы тела (мИМТ) на 65-й неделе.

NSC представляет собой опросник, заполняемый пациентом и предназначенный для количественной оценки типа, распределения и тяжести мышечной слабости, сенсорных симптомов, болевых симптомов и вегетативных симптомов. Более высокие баллы означают более выраженные симптомы.

Опросник SF-36 PCS включает 4 шкалы, по которым оценивают физическую функцию, ролевое функционирование, обусловленное нарушением физического состояния, боль в теле и общее состояние здоровья. Более высокие баллы свидетельствуют о лучшем физическом здоровье.

В PND инвалидизация классифицирована по степени мобильности (например, необходимость использования трости, костыля, инвалидного кресла или кровати). Более высокий балл по шкале PND означает более тяжелую инвалидизацию.

мИМТ (ИМТ?концентрация альбумина в сыворотке крови) является приемлемым методом оценки состояния питания при ATTR. Более высокие баллы отражают лучшее состояние питания и считаются показателем более длительной выживаемости у пациентов с ATTRv-PN.

По всем вторичным конечным точкам было установлено статистически значимое превосходство над внешним плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 2. Эффект лечения для первичной и ключевых вторичных конечных точек (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

Анализ/конечная точка Исходное среднее значение (СО) Изменение среднего НК/процентное изменение относительно исходного значения, (СОШ) [95% ДИ] Ирелми - внешнее плацебо* Различие средних НК (95% ДИ) Значение Р

Внешнее плацебо* Ирелми Внешнее плацебо* Ирелми

Неделя 35 N=59 N=140 N=59 N=140

Концентрация TTR в сыворотке крови, г/л1 0.15

(0.04) 0.23 (0.08)

Изменение (%) относительно исходного значения -14.8% (2.0)

[-18.73, -10.80] -81.2% (1.7)

[-84.55, -77.84] -66.4% (71.39, -61.47) Р<0.0001

Комбинированный балл по mNIS+72,3 74.1

(39.0) 79.6 (42.3)

Изменение

относительно

исходного

значения 9.2 (1.9)

[5.54, 12.91] 0.2 (1.9)

[-3.46, 3.89] -9.0 (-13.48, -4.54) Р<0.0001

Суммарный балл по Норфолк QoL-DN2,3 48.6

(27.0) 43.5 (26.3)

Изменение

относительно

исходного

значения 8.7 (2.1)

[4.53, 12.81] -3.1 (2.1) [-7.19, 0.96] -11.8 (-16.82, -6.76) Р<0.0001

Неделя 65/66 N=59 N=141 N=59 N=141

Концентрация TTR в сыворотке крови, г/л1 0.15

(0.04) 0.23 (0.08)

Изменение (%) относительно исходного значения -11.2% (1.9)

[-15.06, -7.41] -81.7% (1.6)

[-84.82, -78.48] -70.4% (-75.17, -65.66) Р<0.00014

Комбинированный балл по mNIS+71 74.1 (39.0) 79.8 (42.3)

Изменение

относительно

исходного

значения 25.1 (2.4) [20.23, 29.88] 0.3 (2.4)

[-4.46, 5.06] -24.8 (-30.96, -18.56) Р<0.00014

Суммарный балл по Норфолк QoL-DN1 48.6 (27.0) 43.3 (26.2)

Изменение относительно исходного значения 14.2 (2.4)

[9.51, 18.97] -5.5 (2.3)

[-10.03, -0,96] -19.7 (-25.63, -13.84) Р<0.0001

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

1 На основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с фиксированными категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30M, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного значения и взаимосвязи между исходным уровнем и временем. В промежуточный анализ на 66-й неделе включены только данные до 66-й недели.

2 На основе модели ковариационного анализа (ANCOVA), скорректированной с помощью показателей предрасположенности с эффектами лечения, стадии заболевания, мутации Val30M, предшествующего лечения и исходного значения. В промежуточный анализ включены только данные до 35-й недели.

3 Участникам с отсутствующими данными по mNIS+7 или Норфолк QoL-DN на 35-й неделе исследования значения были многократно подставлены с помощью модели восстановления пропущенных данных. Каждый из 500 подставленных наборов данных был проанализирован с помощью простой модели ковариационного анализа, а результаты 500 моделей ковариационного анализа были объединены с помощью правил Рубина.

4 Формально не определяли в связи с получением статистически значимых результатов на 35-й неделе.

Анализ проводили на основании данных, собранных в течение периода до 52 дней после применения последней дозы исследуемого препарата. Данные 35-й недели - из промежуточного анализа, а данные 65/66-й недели - из анализа на 66-й неделе. В популяции полного анализа группа эплонтерсена включала 140 участников на 35-й неделе и 141 участника на 66-й неделе. У одного участника отсутствовала оценка по mNIS+7 или Норфолк QoL-DN на 35-й неделе, но была оценка хотя бы по одному из этих показателей на 66-й неделе.

ANCOVA - ковариационный анализ; ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями; mNIS+7 – модифицированная шкала нарушений нейропатии +7 баллов; N – количество участников в группе; Норфолк QoL-DN – Норфолкский опросник качества жизни – диабетическая нейропатия; СО – стандартное отклонение; СОШ – стандартная ошибка; TTR – транстиретин.

Таблица 3. Иерархическое тестирование вторичных конечных точек (исследование NEURO-TTRansform)

Вторичная конечная точка/группа лечения (N) n Изменение среднего НК относительно исходного уровня (95% ДИ) Сравнение препарата Ирелми с внешним плацебо*

Рассчитанное

значение 95% ДИ Значение p

Изменение среднего НК в NSC по сравнению с исходным уровнем на 66-й неделе

Ирелми (N=141) 132 0.0 (-1.92, 1.86) -8.2 -10.65, -5.76 <0.0001

Внешнее плацебо* (N=59) 52 8.2 (6.24, 10.12)

Изменение среднего НК в NSC по сравнению с исходным уровнем на 35-й неделе

Ирелми (N=141) 141 0.8 (-0.92, 2.50) -3.9 -6.08, -1.80 0.0005

Внешнее плацебо* (N=59) 56 4.7 (2.98, 6.48)

Изменение среднего НК в SF-36 PCS по сравнению с исходным уровнем на 65-й неделе

Ирелми (N=141) 136 0.85 (-0.711, 2.412) 5.31 3.195, 7.416 <0.0001

Внешнее плацебо* (N=59) 50 -4.46 (-6.139, -2.770)

Изменение среднего НК в оценке по PND по сравнению с исходным уровнем на 65-й неделе

Ирелми (N=141) 134 0.1 (0.0, 0.2) -0.2 -0.4, 0.0 0.0241

Внешнее плацебо* (N=59) 51 0.3 (0.2, 0.4)

Изменение среднего НК в мИМТ по сравнению с исходным уровнем на 65-й неделе

Ирелми (N=141) 130 -8.1 (-28.55, 12.42) 82.7 54.64, 110.76 <0.0001

Внешнее плацебо* (N=59) 49 -90.8 (-112.84, -68.69)

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

N – количество пациентов в популяции полного анализа на 66-й неделе.

n – количество пациентов с отсутствующими данными по исходным ковариатам и изменению по сравнению с исходным уровнем в данной временной точке.

Анализ проводили на основании данных, собранных в течение периода до 28 дней после применения последней дозы исследуемого препарата. Временные рамки визитов в рамках анализа на 65-й неделе – с 419 по 479-й день.

На основе модели со смешанными эффектами для повторных измерений (MMRM), скорректированной с помощью показателей предрасположенности с фиксированными категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30M, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного значения и взаимосвязи между исходным уровнем и временем. В итоговый анализ на 66-й неделе включены только данные до 65-й недели.

ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; мИМТ – модифицированный индекс массы тела; NSC – симптомы и изменения нейропатии; PND – инвалидизация при полинейропатии; PCS – оценка физического компонента; SF-36 PCS = краткий опросник оценки состояния здоровья по физическому компоненту, состоящий из 36 пунктов.

Рисунок 2. Процентное изменение концентрации TTR в сыворотке крови относительно исходного уровня до 65-й недели, препарат Ирелми по сравнению с внешним плацебо* на 65-й неделе (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

** Различие между видами лечения представляет результаты формального промежуточного анализа на 35-й неделе. В промежуточный анализ на 35-й неделе включены только данные до 35-й недели.

На основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с фиксированными категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированных ковариаций для исходного уровня и взаимосвязи между исходным уровнем и временем.

Анализ проводили на основании данных, собранных в течение периода до 28 дней после применения последней дозы исследуемого препарата. Включены данные до 65-й недели. Плацебо оценивали на исходном уровне, на неделях 5, 8, 13, 23, 35, 47, 57 и 65, препарат Ирелми – на исходном уровне, на неделях 5, 9, 13, 25, 35, 49, 59 и 65.

Представлено различие между группами лечения в отношении средних НК на 35-й неделе и 65-й неделе (препарат Ирелми – плацебо) с 95% ДИ (нескорректированное).

ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; СОШ – стандартная ошибка среднего, MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями; TTR – транстиретин.

Рисунок 3. Изменение среднего НК в комбинированной оценке по mNIS+7 по сравнению с исходным уровнем (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

** Различие между видами лечения представляет результаты формального промежуточного анализа на 35-й неделе. На основе MI ANCOVA, скорректированного с помощью показателей предрасположенности с фиксированными категориальными эффектами для лечения, стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированными ковариатами для исходного уровня. В промежуточный анализ на 35-й неделе включены только данные до 35-й недели.

Анализ на 66-й неделе на основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного уровня и взаимосвязи между исходным уровнем и временем.

Анализ проводили на основании данных, собранных в течение периода до 52 дней после применения последней дозы исследуемого препарата. Включены данные до 66-й недели.

Представлено различие между группами лечения в отношении средних НК на 35-й неделе и 65-й неделе (препарат Ирелми – плацебо) с 95% ДИ (нескорректированное).

ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; СОШ – стандартная ошибка среднего, MI ANCOVA = ковариационный анализ по методу множественной подстановки; MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями.

Рисунок 4. Гистограмма изменения комбинированного балла по mNIS+7 по сравнению с исходным уровнем (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

а) на 35-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

б) на 66-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

Рисунок 5. Изменение среднего НК общего балла по шкале Норфолк QoL-DN по сравнению с исходным уровнем (исследование NEURO-TTRansform)

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

** Различие между видами лечения представляет результаты формального промежуточного анализа на 35-й неделе. На основе MI ANCOVA, скорректированного с помощью показателей предрасположенности с фиксированными категориальными эффектами для лечения, стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированными ковариатами для исходного уровня. В промежуточный анализ на 35-й неделе включены только данные до 35-й недели.

Анализ на 66-й неделе на основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного уровня и взаимосвязи между исходным уровнем и временем.

Анализ проводили на основании данных, собранных в течение периода до 52 дней после применения последней дозы исследуемого препарата. Включены данные до 66-й недели.

Представлено различие между группами лечения в отношении средних НК на 35-й неделе и 65-й неделе (Ирелми – плацебо) с 95% ДИ (нескорректированное).

ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; СОШ – стандартная ошибка среднего, MI ANCOVA – ковариационный анализ по методу множественной подстановки; MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями.

Рисунок 6. Гистограмма изменения общего балла по шкале Норфолк QoL-DN по сравнению с исходным уровнем (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

а) на 35-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

б) на 66-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

На 35-й и 65/66-й неделях у пациентов, получавших препарат Ирелми, было отмечено сходное снижение концентрации TTR в сыворотке крови, улучшение комбинированного балла по mNIS+7 и общего балла по Норфолк QoL-DN по сравнению с плацебо во всех подгруппах, включая возраст, пол, расовую принадлежность, регион, исходный балл по NIS на исходном уровне, статус мутации Val30Met, статус кардиомиопатии, исходный диагноз FAC и стадию заболевания (рисунки 1a и б, 7a и б, 8a и б).

Рисунок 7. Форест-диаграмма различия между группами лечения в среднем НК для изменения комбинированного балла по mNIS+7 относительно исходного уровня в основных подгруппах (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

а) на 35-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

[a] Ранее получавшие лечение тафамидисом или дифлунисалом.

В подгруппу КМ вошли пациенты с диагнозом FAC на момент включения в исследование или исходной толщиной межжелудочковой перегородки ?13 мм при отсутствии артериальной гипертензии (в анамнезе или диагностированной во время исследования).

Различие средних НК, доверительные интервалы и значения p основаны на модели ANCOVA, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с эффектами лечения, факторов подгрупп, стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения, взаимосвязи между лечением и подгруппой, а также исходного значения. В промежуточный анализ на 35-й неделе включены данные до 35-й недели.

б) на 66-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

[a] Ранее получавшие лечение тафамидисом или дифлунисалом.

На основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного уровня и взаимосвязи между исходным уровнем и временем.

Модели подгрупп также включали взаимосвязи между лечением и подгруппой, временем и подгруппой и лечением, временем и подгруппой. Включены данные до 66-й недели.

В подгруппу КМ вошли пациенты с диагнозом FAC на момент включения в исследование или исходной толщиной межжелудочковой перегородки ?13 мм при отсутствии артериальной гипертензии [в анамнезе или диагностированной во время исследования].

Представлено различие между группами лечения средних НК на 66-й неделе (препарат Ирелми – плацебо) с 95% ДИ (нескорректированное). ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями; КМ – кардиомиопатия, FAC – семейная амилоидная кардиомиопатия.

Рисунок 8. Форест-диаграмма различия между группами лечения в отношении средних НК для изменения общего балла по Норфолк QoL-DN относительно исходного уровня в основных подгруппах (исследование NEURO-TTRansform) (популяция полного анализа)

а) на 35-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

[a] Ранее получавшие лечение тафамидисом или дифлунисалом.

В подгруппу КМ вошли пациенты с диагнозом FAC на момент включения в исследование или исходной толщиной межжелудочковой перегородки ?13 мм при отсутствии артериальной гипертензии (в анамнезе или диагностированной во время исследования).

Различие средних НК, доверительные интервалы и p-значения основаны на модели ANCOVA, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с эффектами лечения, факторов подгрупп, стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения, взаимосвязи между лечением и подгруппой, а также исходного значения. В промежуточный анализ на 35-й неделе включены только данные до 35-й недели.

б) на 66-й неделе

* Группа с внешним плацебо из другого рандомизированного контролируемого исследования (NEURO-TTR).

[a] Ранее получавшие лечение тафамидисом или дифлунисалом.

На основе MMRM, скорректированной с помощью показателей предрасположенности с категориальными эффектами для лечения, времени, взаимосвязи между лечением и временем, а также стадии заболевания, мутации Val30Met, предшествующего лечения и фиксированных ковариат для исходного уровня и взаимосвязи между исходным уровнем и временем.

Модели подгрупп также включали взаимосвязи между лечением и подгруппой, временем и подгруппой и лечением, временем и подгруппой. Включены данные до 66-й недели.

В подгруппу КМ вошли пациенты с диагнозом FAC на момент включения в исследование или исходной толщиной межжелудочковой перегородки ?13 мм при отсутствии артериальной гипертензии [в анамнезе или диагностированной во время исследования].

Представлено различие между группами лечения средних НК на 66-й неделе (Ирелми – плацебо) с 95% ДИ (нескорректированное). ДИ – доверительный интервал; среднее НК – среднее значение, рассчитанное по методу наименьших квадратов; MMRM – модель смешанных эффектов с повторными измерениями; КМ – кардиомиопатия, FAC – семейная амилоидная кардиомиопатия.

В ходе поискового анализа оценки состояния сердца с помощью серийных эхокардиограмм при применении препарата Ирелми установлено улучшение соотношения E/e' (показатель диастолической функции левого желудочка) после 65 недель лечения в подгруппе кардиомиопатии (скорректированное плацебо-контролируемое различие средних НК: -3.94 [95% ДИ -6.46, -1.42]). Направленные изменения в сторону преимущества препарата Ирелми по сравнению с плацебо на 66-й неделе также были отмечены по предварительно определенным поисковым кардиологическим конечным точкам в виде средней толщины стенки левого желудочка (различие в среднем НК -0.04 см, [95% ДИ -0.12, 0.04]), толщины стенок межжелудочковой перегородки (различие -0.05 см, [95% ДИ -0.16, 0.06]) и NT-proBNP, прогностического биомаркера нарушения функции сердца (геометрическое среднее НК 0.88, [95% ДИ 0.68, 1.14]). Несмотря на эти полученные значения, клиническая польза при кардиомиопатии пока не подтверждена.

Анализ на 85-й неделе (анализ по окончании лечения)

Данные по 85-й неделе для группы внешнего плацебо отсутствуют, поскольку период лечения в исследовании NEURO-TTR составил всего 66 недель.

Наблюдаемый эффект в группе лечения препаратом Ирелми в отношении комбинированного балла по mNIS+7 являлся устойчивым и сохранялся до конца лечения на 85-й неделе. Среднее (СО) изменение комбинированного балла по mNIS+7 по сравнению с исходным уровнем составило -0.04% (16.2) на 35-й неделе, -0.21% (17.6) на 66-й неделе и -2.9% (20.5) на 85-й неделе. Средний общий балл по шкале Норфолк QoL-DN оставался стабильным до 85-й недели. В группе эплонтерсена среднее (СО) изменение относительно исходного уровня общего балла по шкале Норфолк QoL-DN составило -4.8 (16.5) на 35-й неделе, -7.2 (18.5) на 66-й неделе и -6.2 (18.0) на 85-й неделе.

Результаты оценки по NSC, PND и мИМТ оставались стабильными до 85-й недели, а по шкале SF-36 сохранялась тенденция к улучшению.

Токсичность при многократном введении в доклинических исследованиях

Многократное применение эплонтерсена или его суррогата для грызунов приводило к снижению уровня мРНК TTR в печени (до ?62% и 82% у обезьян и мышей соответственно) с последующим снижением уровня белка TTR в плазме крови (до 70% у обезьян). Токсикологически значимых результатов, связанных с фармакологическим ингибированием экспрессии TTR, не обнаружено.

Большинство изменений, наблюдавшихся после многократного применения препарата в течение 6 месяцев у мышей и 9 месяцев у обезьян, были связаны с поглощением и накоплением эплонтерсена и не считались нежелательными. Микроскопические изменения, связанные с поглощением эплонтерсена, были отмечены у различных типов клеток в различных органах всех исследованных видов животных, включая моноциты/макрофаги, эпителий проксимальных канальцев почек, клетки Купфера в печени и инфильтраты гистиоцитарных клеток в лимфатических узлах и местах инъекций.

В исследовании субхронической токсичности у одной обезьяны в максимальной дозе (24 мг/кг/неделя) было отмечено резкое снижение числа тромбоцитов, сопровождавшееся спонтанными кровоизлияниями. Сходные изменения были отмечены у обезьян, получавших препарат в средней дозе 6 мг/кг/неделя, что в 73 раза превышает AUC человека в рекомендуемой терапевтической дозе эплонтерсена.

Мутагенность и канцерогенность

Эплонтерсен не проявлял генотоксического потенциала in vitro и in vivo и не являлся канцерогенным для трансгенных мышей ras.H2.

Эплонтерсен не продемонстрировал генотоксичности в анализах in vitro (бактериальная мутагенность, хромосомные аберрации в легких китайского хомячка) и in vivo (микроядра костного мозга мыши).

В исследовании канцерогенности при подкожном введении на трансгенных мышах ras.H2 эплонтерсен вводили в течение 26 недель в дозах 250, 500 и 1500 мг/кг/месяц. После лечения мышей в течение 26 недель признаков канцерогенности эплонтерсена не обнаружено.

Репродуктивная токсичность

Эмбриофетальная/онтогенетическая токсичность/фертильность

Применение эплонтерсена не оказывало влияния на фертильность и развитие эмбриона и плода у мышей в дозе, до 38 раз превышающей рекомендуемую дозу 45 мг в месяц для человека. Эплонтерсен не проявляет фармакологической активности у мышей. В то же время, при применении у мышей аналога эплонтерсена, который вызывал ингибирование экспрессии мРНК TTR на >90%, влияния на фертильность и развитие эмбриона и плода тоже не наблюдалось.

Фармакокинетические (ФК) свойства препарата Ирелми оценивали после п/к введения однократных и многократных доз (1 раз в 4 недели) здоровым добровольцам и многократных доз (1 раз в 4 недели) пациентам с ATTRv-PN.

После п/к введения эплонтерсен быстро всасывается в системный кровоток, время достижения Cmax в плазме крови составляет приблизительно 2 ч согласно популяционным оценкам.

По данным исследований на животных (мыши, крысы и обезьяны), после п/к введения эплонтерсен распределяется преимущественно в корковом веществе печени и почек. Эплонтерсен обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека (>98%). Популяционные оценки для кажущегося Vd в центральном компартменте составляют 12.9 л, а кажущегося Vd в периферическом компартменте - 11100 л.

Эплонтерсен метаболизируется эндо- и экзонуклеазами до коротких олигонуклеотидных фрагментов разного размера в печени. Крупные (длинноцепочечные) циркулирующие метаболиты в организме человека не обнаружены. Олигонуклеотидные препараты, включая эплонтерсен, как правило, не метаболизируются ферментами цитохрома P (CYP).

Эплонтерсен выводится преимущественно путем метаболизма с последующей почечной экскрецией коротких олигонуклеотидных метаболитов. Средняя доля неизмененного ASO, выведенного с мочой, составила менее 1% от введенной дозы в течение 24 ч. Согласно популяционным оценкам, конечный T1/2 составляет приблизительно 3 недели.

Равновесная Cmax и AUC эплонтерсена несколько превышали дозопропорциональное увеличение после однократного п/к введения препарата в дозах от 45 до 120 мг (т.е. в 1–2.7 раза выше рекомендуемой дозы) у здоровых добровольцев.

Популяционные оценки Cmax, минимальных концентраций (Ctrough) и AUC составили 0.218 мкг/мл, 0.000200 мкг/мл и 1.95 мкгхч/мл соответственно после применения препарата в дозе 45 мг 1 раз в 4 недели у пациентов с ATTRv-PN. При многократном введении препарата (1 раз в 4 недели) накопления эплонтерсена в плазме крови при Cmax и AUC не наблюдали. Накопление было отмечено для Ctrough, а равновесная концентрация достигается примерно через 17 недель.

По данным популяционного фармакокинетического и фармакодинамического анализов, масса тела, пол, расовая принадлежность и статус мутации Val30Met не оказывают клинически значимого влияния на экспозицию эплонтерсена и снижение уровня TTR в сыворотке крови в равновесном состоянии. В некоторых случаях окончательные оценки были ограничены, т.к. ковариаты были ограничены общим низким количеством.

В целом, различий в фармакокинетике между взрослыми пациентами и лицами пожилого возраста (более или равно 65 лет) не отмечено.

Формальных клинических исследований по изучению влияния почечной недостаточности на ФК эплонтерсена не проводили. При проведении популяционного фармакокинетического и фармакодинамического анализов не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике эплонтерсена при почечной недостаточности легкой и умеренной степени (рСКФ от более или равно 30 до менее 90 мл/мин.). Применение эплонтерсена не изучали у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Формальные клинические исследования по изучению влияния печеночной недостаточности на эплонтерсен не проводили. При проведении популяционного фармакокинетического и фармакодинамического анализов не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике эплонтерсена при печеночной недостаточности легкой степени (общий билирубин менее или равно 1хВГН и АСТ более 1хВГН или общий билирубин более 1.0-1.5хВГН и любая АСТ). Применение эплонтерсена не изучали у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени, а также у пациентов с предшествующей трансплантацией печени.

Исследований взаимодействия с лекарственными препаратами не проводили. В исследованиях in vitro установлено, что эплонтерсен не является субстратом или ингибитором транспортеров, не взаимодействует с препаратами, которые активно связываются с белками плазмы крови, не является ингибитором или индуктором ферментов CYP. Олигонуклеотидные препараты, включая эплонтерсен, как правило, не являются субстратами ферментов CYP. Таким образом, не ожидается, что применение эплонтерсена будет вызывать или влиять на взаимодействия с лекарственными препаратами, опосредованные через транспортеры препаратов, связывание с белками плазмы крови или ферментами CYP.

Наличие антител к эплонтерсену не влияло на Cmax и AUC эплонтерсена в плазме крови, но увеличивало Ctrough. У пациентов с наличием антител к эплонтерсену не было выявлено клинически значимого влияния на эффективность, безопасность, фармакокинетику и фармакодинамику препарата Ирелми.

Препарат ИРЕЛМИ показан для лечения взрослых пациентов в возрасте 18 лет и старше с полинейропатией, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом (ATTRv).

• если у Вас аллергия на эплонтерсен или любые другие компоненты препарата

Лечение препаратом ИРЕЛМИ снижает содержание витамина А в крови. Перед началом лечения Ваш лечащий врач назначит анализ для определения концентрации витамина А. Признаками низкого уровня витамина А могут являться плохое зрение, особенно в ночное время, сухость глаз, нечеткое зрение или ощущение тумана перед глазами. Если во время лечения препаратом ИРЕЛМИ у Вас возникли проблемы со зрением или другие нарушения со стороны глаз, Вам следует обратиться к лечащему врачу. При необходимости врач может направить Вас на обследование к офтальмологу. Во время лечения препаратом ИРЕЛМИ врач назначит Вам ежедневный прием витамина А. Не превышайте назначенную врачом дозу витамина А.

Как слишком высокий, так и слишком низкий уровень витамина А может нанести вред развитию будущего ребенка. Поэтому на момент начала лечения препаратом ИРЕЛМИ женщины детородного возраста не должны быть беременны и должны использовать надежные методы контрацепции.

Препарат ИРЕЛМИ противопоказан к применению у детей в возрасте до 18 лет. Не давайте препарат детям и подросткам младше 18 лет, поскольку безопасность и польза данного препарата у них неизвестны.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 0,8 мл, то есть, по сути, не содержит натрия.

Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом применения препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом.

Не применяйте препарат ИРЕЛМИ, кроме случаев, когда это рекомендовал лечащий врач. Сообщите лечащему врачу, если Вы планируете забеременеть или забеременели. Лечащий врач может посоветовать Вам прекратить лечение препаратом ИРЕЛМИ.

Если Вы являетесь женщиной детородного возраста и собираетесь применять препарат ИРЕЛМИ, Вам следует использовать надежные методы контрацепции. Обсудите с врачом подходящие Вам методы контрацепции. Перед началом лечения препаратом ИРЕЛМИ следует исключить беременность, так как применение данного препарата снижает уровень витамина А в крови, а витамин А важен для нормального развития плода. Если Вы беременны или планируете беременность, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Лечащий врач может посоветовать Вам прекратить лечение препаратом ИРЕЛМИ. Исходный риск серьезных врожденных дефектов развития плода и невынашивания беременности у пациентов с полинейропатией, связанной с наследственным транстиретиновым амилоидозом, неизвестен.

Неизвестно, могут ли компоненты препарата ИРЕЛМИ проникать в грудное молоко. Перед началом терапии препаратом ИРЕЛМИ сообщите лечащему врачу, если Вы кормите грудью либо планируете кормить грудью.

Информация о влиянии эплонтерсена на фертильность человека отсутствует.

Маловероятно, что препарат ИРЕЛМИ повлияет на Вашу способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Лечащий врач сообщит Вам, позволяет ли Ваше состояние безопасно управлять транспортными средствами и работать с механизмами

При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом.

Рекомендуемая доза составляет 45 мг 1 раз в месяц.

Препарат ИРЕЛМИ вводят посредством подкожной инъекции в область живота или бедра. При выполнении инъекции лицом, осуществляющим за Вами уход, препарат также можно вводить в область задней поверхности плеча. Вы и лечащий врач должны решить, следует ли Вам вводить препарат ИРЕЛМИ самостоятельно или с помощью лица, осуществляющего за Вами уход. Вам или лицу, осуществляющему за Вами уход, следует пройти обучение по правильной подготовке и введению препарата ИРЕЛМИ.

Лечащий врач сообщит Вам о продолжительности применения препарата ИРЕЛМИ.

Подобно всем лекарственным препаратам, препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Атриовентрикулярная блокада - это тип нарушения сердечного ритма, при котором сердцебиение может сильно замедлиться.

• головокружение, предобморочное состояние или обморок, ощущение усталости, снижение переносимости физических нагрузок.

• Снижение уровня витамина А в крови.

• Затуманивание зрения

• Помутнение хрусталиков (катаракта)

• Рвота

• Реакции в месте инъекции (например, покраснение, зуд, боль)

• Белок в моче (протеинурия).

Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с лечащим врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.

Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже).

Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Специфические симптомы передозировки препарата ИРЕЛМИ отсутствуют. Если Вы применили большее количество препарата ИРЕЛМИ, чем следовало, немедленно обратитесь к лечащему врачу или в медицинское учреждение, даже при отсутствии каких либо симптомов. Возьмите с собой упаковку и этот листок-вкладыш, чтобы врач знал, какой препарат Вы применили.

Если Вы пропустили введение дозы препарата ИРЕЛМИ, необходимо ввести ее как можно скорее. После этого следует возобновить применение препарата с интервалами в один месяц, начиная с даты введения последней дозы.

Сообщите лечащему врачу о том, что Вы применяете, недавно применяли или можете начать применять какие-либо другие препараты.

3 года

Храните препарат в недоступном для ребенка месте так, чтобы ребенок не мог увидеть его.

Не применяйте препарат после истечения срока годности (срока хранения), указанного на картонной пачке и этикетке шприц-ручки. Датой истечения срока годности является последний день данного месяца.

Препарат ИРЕЛМИ можно хранить в оригинальной картонной упаковке при комнатной температуре ниже 30 °C не более шести недель.

Если препарат не был использован в течение шести недель, его следует утилизировать.

Не применяйте препарат ИРЕЛМИ, если Вы заметили, что раствор мутный, содержит видимые частицы, или его цвет изменился.

Не выбрасывайте (не выливайте) препарат в канализацию. Уточните у работника аптеки, как следует уничтожать препарат, который больше не потребуется. Эти меры позволят защитить окружающую среду.

Раствор для п/к введения 45 мг: шприц-ручка 0.8 мл

По рецепту